No es posible demostrar que algo no ejerce un determinado efecto, sea el que sea. No se puede probar que una tecnología no causa daño, de la misma forma que no se puede demostrar que una tetera de porcelana no se encuentra orbitando el sol entre Marte y la Tierra.
#18 Me refiero a la de Nature Biotechnology de julio. El que reabrió la polémica. El resto (anteriores) no demuestran nada suficientemente generalizable. Dicho esto, todos son útiles para el avance en la caracterización del proceso.
Hay mucha controversia en cuanto a los offtargets. Todavía no hay predictores buenos ni se conoce el mecanismo íntimo de actuación del complejo cuando la secuencia de interacción no es totalmente complementaria a la diana esperada. Las evidencias se basan en experimentos limitados. Hay un video muy interesante donde se ve el complejo de la Cas9 actuando:
Hay muchas variantes de Cas que tienen diferentes requerimientos y cuya eficiencía y especificidad se está estudiando. Las más prometedoras (hasta donde yo sé) se describieron en 2018 y fueron obtenidas mediante evolución dirigida de la Cas9 de S. pyogenes.
Hay diferentes protocolos de administración de los componentes de CRISPR con diferentes susceptibilidades a producir mutaciones accesorias (y diferentes eficiencias).
Por todo lo anterior, y lo que me dejo, estamos lejos de saber a priorí qué mutaciones accesorias van a tener lugar y cuales no en un experimento CRISPR concreto. Como estamos lejos de predecir todas las interacciomes moleculares de cualquir fármaco.
Si tratáramos al resto de fármacos con la misma rigurosidad que a los transgénicos o a los CRISPR, la mayoría no estarían aprobados en Europa.
No es posible demostrar que algo no ejerce un determinado efecto, sea el que sea.
La mayoría de las veces sí, de hecho con un simple estudio estadístico que demuestre que no existe correlación entre 2 eventos ya sabes que ninguno de los dos es causa suficiente del otro y viceversa.
Se puede demostrar su seguridad con los suficientes tests en condiciones reproducibles y auditables con un grado de confianza aceptable. Toda la vida se ha funcionado así en farmacología (el proponente debe sufragar y publicar el resultado de los tests indicados que son auditados por terrceros) y además hay una vigilancia a posteriori ante nuevos conocimientos o efectos.
#4 A ver... le das una pastilla a 100 personas y a otras 100 no se la das. La mitad de los que tomaron la pastilla mueieron. La mitad de los que no la tomaron también. ¿Asumes que la pastilla no los mató?
Pero... ¿No podrá ser por que los 100 que murieron, murieron por otra causa diferente de la pastilla, pero si no hubieran muerto por eso los habría matado la pastilla igual?
En la práctica sabemos que no es así, pero si vas a la lógica pura, las negaciones no se pueden demostrar. Si quieres buscarle la quinta pata al gato siempre se la vas a encontrar.
Por eso es que tenemos que creer obligatoriamente que Monesvol existe y creó el mundo la semana pasada. Porque no se puede demostrar lo contrario.
#8 Si los 100 y 100 están bien seleccionados lo puedes asumir porque las mismas circunstancias que se dan en los 100 primeros se dan en los otros 100, son grupos homogéneos. Si los 100 de la pastilla son chavales de 20 años y los 100 sin pastilla son octogenarios obviamente el estudio es una puta mierda.
#11puedes asumir porque las mismas circunstancias
Ahí está el tema. Que en la práctica para determinar la seguridad de un medicamento, "asumir" algo puede ser aceptable y darte una alta probabilidad de éxito. Pero hablando de lógica, no se puede "asumir" cosas. Por eso lógicamente no se puede demostrar una negación.
Lo que puedes hacer es afirmar que no encuentras una correlación entre un medicamento y un efecto maligno. Puedes demostrar esa afirmación con experimentos y estadísticas. Pero jamás podrás demostrar que el medicamento no provoca efectos negativos. Sólo puedes demostrar que con tus experimentos no los has observado.
Podría parecer que de una cosa se deduce la otra pero no es una equivalencia, sólo es una implicación y va en un sólo sentido.
Con los fármacos se asume un riesgo (pequeño) de que tengan efectos perjudiciales, incluso no conocidos todavía (por eso existe la farmacovigilancia) porque sus beneficios compensan. Con los transgénicos y, parece que con los modificados con CRISPR, a pesar de no haberse encontrado evidencias de que sean peligrosos, se exige que se demuestre sin lugar a dudas que no son perjudiciales. En este caso no se habla de grados de confianza aceptables.
#13 Las mutaciones fuera de lugar están bien demostradas y tienen un mecanismo conocido en CRISPR/Cas. El problema está en minimizarlas. http://www.alsresearchforum.org/crispr-gene-editing-may-not-be-so-precise-after-all/
Por tanto, para cada mutante habría que probar que no hay efectos indeseables al margen de los producidos por la propia mutación objetivo.
#16 los efectos laterales, a nivel molecular, de un fármaco no se conocen en su mayor parte. Sin embargo no se pide que se determinen y luego se evaluen uno a uno para su aprobación. Basta con probar el fármaco y conseguir que el resultado de un test estadístico sea "no se puede descartar la hipótesis nula"*
Por cierto, en el caso de CRISPR, esas mutaciones accesorias son predicciones bioinformáticas sujetas a mucha incertidumbre (trabajo en ello) y su mecanismo exacto no está completamente descrito. La situación no es tan diferente a la de otros fármacos ya en uso.
La referencia que indicas ha sido rechazada por la comunidad científica por sus graves errores de método.
*Las pruebas estadísticas en uso ni siquiera sirven para descartar que algo no tenga efecto. Como mucho permiten afirmar que "los resultados obtenidos no son suficientes para concluir que hay efecto al nivel de confianza determinado"
#17 ¿Que no es conocido el mecanismo? Se ha estudiado la tolerancia a las mutaciones en el protospacer y en el PAM, incluso se sabe que en ciertos lugares del RNA guía hay más tolerancia a mutaciones por la estructura del complejo de interferencia. Y los mecanismos de reparación, pues sí son en cierto grado al azar y producen un rango de mutaciones posibles, pero también se conocen.
Otra cosa es que haya o no haya un protospacer en el genoma que quieres modificar, que evidentemente eso lo tienes que buscar con un programa, igual que si quieres diseñar primers para PCR.
La referencia que indicas ha sido rechazada por la comunidad científica por sus graves errores de método.
¿Cuál de ellas? Hay varias en el artículo. El descubrimiento de mutaciones no es cosa de un solo estudio.
En ciencia NO se puede demostrar nada por falta de prueba.
Esa es la razón por la que los medicamentos "sin efectos secundarios" dice "sin efectos secundarios descritos", porque cientificamente no puedes decir que no los tiene.
#21 Pero sí puedes establecer un grado de confianza de que no los tiene con un estudio estadístico.
Para mí, el problema con CRISPR y los transgénicos (y no quiero decir que éste sea el argumento central del debate hoy en día que creo que efectivamente se queda en una alarma excesiva) es que la intervención es sobre un sujeto que no es el producto que finalmente se introduce en el cuerpo: la planta/animal tiene que crecer, desarrollarse etc, con unas propiedades que no están del todo controladas y que no se conoce por dónde pueden actuar. Es decir la edición de un gen específico para generar una proteína inocua en los humanos puede tener impacto en la expresión de otro gen que incremente la producción de otra proteína no investigada o no inocua. Sería necesario por lo tanto un estudio de impactos del producto final sobre el que puede haber variantes posteriores no controladas:
i.e. Aplico CRISPR para editar una proteína controlada y la expresión de otro gen se ve afectada. Si en el sujeto editado para la prueba clínica el segundo gen no está presente o está presente en una variante inactiva o inocua todos los estudios están ok. Si aplico la misma edición a unos sujetos donde el segundo gen presenta la variante activa puedo disparar la generación de una toxina o una enzima peligrosa, o someto a los sujetos a alguna condición distinta a las del laboratorio (altitud, temperatura, humedad) que desata la respuesta de ese gen. Mi intuición (y es personal) me dice que, por principio de precaución, los estudios de seguridad sobre ediciones genómicas deberían aumentar en un grado su complejidad ya que a la variedad estadística de los sujetos finales (consumidores) habría que añadir una variedad estadística a los sujetos editados para ofrecer un grado de confianza creíble.
Dicho esto, sería posible establecer estudios suficientes sobre productos finales "editados" (para mi no son muy distintos de los híbridos clásicos) pero eso no valida la técnica de edición genómica sino todas las circunstancias de su producción.
"No es posible demostrar que algo no ejerce un determinado efecto, sea el que sea. No se puede probar que una tecnología no causa daño, de la misma forma que no se puede demostrar que una tetera de porcelana no se encuentra orbitando el sol entre Marte y la Tierra"
Eso sólo lo diría alguien que no sabe de que va la farmacovigilancia.
#6#3
Exposición -> medición de efecto
No-exposición (control) -> medición de efecto
Si la diferencia no es estadísticamente significativa, se puede decir que, dentro del nivel de resolución de la prueba, la cantidad x del producto y no causa los efectos analizados.
¿U os creéis que los controles de seguridad de alimentos, fármacos y otros productos químicos son sólo para entretenerse? Existen controles positivos y negativos en los experimentos.
Ejemplos sencillos: test de alergias y análisis de grupo sanguíneo. Si no hay reacción medible (irritación o coagulación de la sangre respectivamente), se considera que no hay efecto.
#14 En esos casos lo único que realmente puedes afectar es que en tus observaciones no has encontrado ninguna diferencia estadísticamente significativa. Si bien para un caso práctico como puede ser un fármaco, es prueba suficiente. En la lógica no lo es.
Por ejemplo: Podría ser que Monesvol, con su gran traviesa sabiduría, hubiera decidido chincharte por ser tan incrédulo que no aceptas la Verdad de su existencia. Entonces podría haber decidido alterar los resultados de tus pruebas para engañarte. La probabilidad de que eso ocurra NO es cero.
Sí, sí, ya se... está bien. Digamos entonces que una malvada empresa farmacéutica ha manipulado tus resultados. La probabilidad de eso NO es cero, por lo tanto no tienes un 100% ce certeza de que tu estudio es seguro.
Al no haber seguridad, lógicamente no puedes demostrar nada.
Comentarios
#6 "Las negaciones no se pueden demostrar".
No puedes demostrar eso.
#7 Es una afirmación, así que sí se puede demostrar.
#9 Había entendido mal la frase.
#18 Me refiero a la de Nature Biotechnology de julio. El que reabrió la polémica. El resto (anteriores) no demuestran nada suficientemente generalizable. Dicho esto, todos son útiles para el avance en la caracterización del proceso.
Hay mucha controversia en cuanto a los offtargets. Todavía no hay predictores buenos ni se conoce el mecanismo íntimo de actuación del complejo cuando la secuencia de interacción no es totalmente complementaria a la diana esperada. Las evidencias se basan en experimentos limitados. Hay un video muy interesante donde se ve el complejo de la Cas9 actuando:
Hay muchas variantes de Cas que tienen diferentes requerimientos y cuya eficiencía y especificidad se está estudiando. Las más prometedoras (hasta donde yo sé) se describieron en 2018 y fueron obtenidas mediante evolución dirigida de la Cas9 de S. pyogenes.
Hay diferentes protocolos de administración de los componentes de CRISPR con diferentes susceptibilidades a producir mutaciones accesorias (y diferentes eficiencias).
Por todo lo anterior, y lo que me dejo, estamos lejos de saber a priorí qué mutaciones accesorias van a tener lugar y cuales no en un experimento CRISPR concreto. Como estamos lejos de predecir todas las interacciomes moleculares de cualquir fármaco.
Si tratáramos al resto de fármacos con la misma rigurosidad que a los transgénicos o a los CRISPR, la mayoría no estarían aprobados en Europa.
#3
No es posible demostrar que algo no ejerce un determinado efecto, sea el que sea.
La mayoría de las veces sí, de hecho con un simple estudio estadístico que demuestre que no existe correlación entre 2 eventos ya sabes que ninguno de los dos es causa suficiente del otro y viceversa.
Se puede demostrar su seguridad con los suficientes tests en condiciones reproducibles y auditables con un grado de confianza aceptable. Toda la vida se ha funcionado así en farmacología (el proponente debe sufragar y publicar el resultado de los tests indicados que son auditados por terrceros) y además hay una vigilancia a posteriori ante nuevos conocimientos o efectos.
#4 A ver... le das una pastilla a 100 personas y a otras 100 no se la das. La mitad de los que tomaron la pastilla mueieron. La mitad de los que no la tomaron también. ¿Asumes que la pastilla no los mató?
Pero... ¿No podrá ser por que los 100 que murieron, murieron por otra causa diferente de la pastilla, pero si no hubieran muerto por eso los habría matado la pastilla igual?
En la práctica sabemos que no es así, pero si vas a la lógica pura, las negaciones no se pueden demostrar. Si quieres buscarle la quinta pata al gato siempre se la vas a encontrar.
Por eso es que tenemos que creer obligatoriamente que Monesvol existe y creó el mundo la semana pasada. Porque no se puede demostrar lo contrario.
#8 Si los 100 y 100 están bien seleccionados lo puedes asumir porque las mismas circunstancias que se dan en los 100 primeros se dan en los otros 100, son grupos homogéneos. Si los 100 de la pastilla son chavales de 20 años y los 100 sin pastilla son octogenarios obviamente el estudio es una puta mierda.
#11 puedes asumir porque las mismas circunstancias
Ahí está el tema. Que en la práctica para determinar la seguridad de un medicamento, "asumir" algo puede ser aceptable y darte una alta probabilidad de éxito. Pero hablando de lógica, no se puede "asumir" cosas. Por eso lógicamente no se puede demostrar una negación.
Lo que puedes hacer es afirmar que no encuentras una correlación entre un medicamento y un efecto maligno. Puedes demostrar esa afirmación con experimentos y estadísticas. Pero jamás podrás demostrar que el medicamento no provoca efectos negativos. Sólo puedes demostrar que con tus experimentos no los has observado.
Podría parecer que de una cosa se deduce la otra pero no es una equivalencia, sólo es una implicación y va en un sólo sentido.
#11 Si en un experimento estadístico no detectas efectos secundarios, es que la muestra no era suficientemente grande
#4 "Un grado de confianza aceptable"
Ahí está la clave.
Con los fármacos se asume un riesgo (pequeño) de que tengan efectos perjudiciales, incluso no conocidos todavía (por eso existe la farmacovigilancia) porque sus beneficios compensan. Con los transgénicos y, parece que con los modificados con CRISPR, a pesar de no haberse encontrado evidencias de que sean peligrosos, se exige que se demuestre sin lugar a dudas que no son perjudiciales. En este caso no se habla de grados de confianza aceptables.
#14 Ojalá se aplicara lo mismo para evaluar los transgénicos
goto #13
#13 Las mutaciones fuera de lugar están bien demostradas y tienen un mecanismo conocido en CRISPR/Cas. El problema está en minimizarlas.
http://www.alsresearchforum.org/crispr-gene-editing-may-not-be-so-precise-after-all/
Por tanto, para cada mutante habría que probar que no hay efectos indeseables al margen de los producidos por la propia mutación objetivo.
#16 los efectos laterales, a nivel molecular, de un fármaco no se conocen en su mayor parte. Sin embargo no se pide que se determinen y luego se evaluen uno a uno para su aprobación. Basta con probar el fármaco y conseguir que el resultado de un test estadístico sea "no se puede descartar la hipótesis nula"*
Por cierto, en el caso de CRISPR, esas mutaciones accesorias son predicciones bioinformáticas sujetas a mucha incertidumbre (trabajo en ello) y su mecanismo exacto no está completamente descrito. La situación no es tan diferente a la de otros fármacos ya en uso.
La referencia que indicas ha sido rechazada por la comunidad científica por sus graves errores de método.
*Las pruebas estadísticas en uso ni siquiera sirven para descartar que algo no tenga efecto. Como mucho permiten afirmar que "los resultados obtenidos no son suficientes para concluir que hay efecto al nivel de confianza determinado"
#17 ¿Que no es conocido el mecanismo? Se ha estudiado la tolerancia a las mutaciones en el protospacer y en el PAM, incluso se sabe que en ciertos lugares del RNA guía hay más tolerancia a mutaciones por la estructura del complejo de interferencia. Y los mecanismos de reparación, pues sí son en cierto grado al azar y producen un rango de mutaciones posibles, pero también se conocen.
Otra cosa es que haya o no haya un protospacer en el genoma que quieres modificar, que evidentemente eso lo tienes que buscar con un programa, igual que si quieres diseñar primers para PCR.
La referencia que indicas ha sido rechazada por la comunidad científica por sus graves errores de método.
¿Cuál de ellas? Hay varias en el artículo. El descubrimiento de mutaciones no es cosa de un solo estudio.
#4 Pues estás MUY equivocado.
En ciencia NO se puede demostrar nada por falta de prueba.
Esa es la razón por la que los medicamentos "sin efectos secundarios" dice "sin efectos secundarios descritos", porque cientificamente no puedes decir que no los tiene.
#21 Pero sí puedes establecer un grado de confianza de que no los tiene con un estudio estadístico.
Para mí, el problema con CRISPR y los transgénicos (y no quiero decir que éste sea el argumento central del debate hoy en día que creo que efectivamente se queda en una alarma excesiva) es que la intervención es sobre un sujeto que no es el producto que finalmente se introduce en el cuerpo: la planta/animal tiene que crecer, desarrollarse etc, con unas propiedades que no están del todo controladas y que no se conoce por dónde pueden actuar. Es decir la edición de un gen específico para generar una proteína inocua en los humanos puede tener impacto en la expresión de otro gen que incremente la producción de otra proteína no investigada o no inocua. Sería necesario por lo tanto un estudio de impactos del producto final sobre el que puede haber variantes posteriores no controladas:
i.e. Aplico CRISPR para editar una proteína controlada y la expresión de otro gen se ve afectada. Si en el sujeto editado para la prueba clínica el segundo gen no está presente o está presente en una variante inactiva o inocua todos los estudios están ok. Si aplico la misma edición a unos sujetos donde el segundo gen presenta la variante activa puedo disparar la generación de una toxina o una enzima peligrosa, o someto a los sujetos a alguna condición distinta a las del laboratorio (altitud, temperatura, humedad) que desata la respuesta de ese gen. Mi intuición (y es personal) me dice que, por principio de precaución, los estudios de seguridad sobre ediciones genómicas deberían aumentar en un grado su complejidad ya que a la variedad estadística de los sujetos finales (consumidores) habría que añadir una variedad estadística a los sujetos editados para ofrecer un grado de confianza creíble.
Dicho esto, sería posible establecer estudios suficientes sobre productos finales "editados" (para mi no son muy distintos de los híbridos clásicos) pero eso no valida la técnica de edición genómica sino todas las circunstancias de su producción.
"No es posible demostrar que algo no ejerce un determinado efecto, sea el que sea. No se puede probar que una tecnología no causa daño, de la misma forma que no se puede demostrar que una tetera de porcelana no se encuentra orbitando el sol entre Marte y la Tierra"
Eso sólo lo diría alguien que no sabe de que va la farmacovigilancia.
#1 #2 ¿Cómo demostrarías que una tecnología o fármaco no causa daño?
#6 #3
Exposición -> medición de efecto
No-exposición (control) -> medición de efecto
Si la diferencia no es estadísticamente significativa, se puede decir que, dentro del nivel de resolución de la prueba, la cantidad x del producto y no causa los efectos analizados.
¿U os creéis que los controles de seguridad de alimentos, fármacos y otros productos químicos son sólo para entretenerse? Existen controles positivos y negativos en los experimentos.
Ejemplos sencillos: test de alergias y análisis de grupo sanguíneo. Si no hay reacción medible (irritación o coagulación de la sangre respectivamente), se considera que no hay efecto.
#14 En esos casos lo único que realmente puedes afectar es que en tus observaciones no has encontrado ninguna diferencia estadísticamente significativa. Si bien para un caso práctico como puede ser un fármaco, es prueba suficiente. En la lógica no lo es.
Por ejemplo: Podría ser que Monesvol, con su gran traviesa sabiduría, hubiera decidido chincharte por ser tan incrédulo que no aceptas la Verdad de su existencia. Entonces podría haber decidido alterar los resultados de tus pruebas para engañarte. La probabilidad de que eso ocurra NO es cero.
Sí, sí, ya se... está bien. Digamos entonces que una malvada empresa farmacéutica ha manipulado tus resultados. La probabilidad de eso NO es cero, por lo tanto no tienes un 100% ce certeza de que tu estudio es seguro.
Al no haber seguridad, lógicamente no puedes demostrar nada.
Como ves, las negaciones no se pueden demostrar.
No es posible demostrar que algo no ejerce un determinado efecto, sea el que sea. No se puede probar que una tecnología no causa daño
Sí, claro que se puede.
#2 A ver, dame un ejemplo.
Las negaciones no se pueden demostrar.
Simplemente porque las negaciones no se demuestran.