Proyectando la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 durante el período pospandémico (traducción)

Os dejo la traducción de un interesante paper publicado por la revista Science hace pocos días. La mayor parte de los investigadores involucrados pertenecen a la Universidad de Harvard. Espero os resulte de interés. La traducción completa no cabe en un artículo de Menéame pero podéis ver el resto aquí.

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Proyectando la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 durante el período pospandémico

Stephen M. Kissler 1 , * , Christine Tedijanto2 , * , Edward Goldstein 2 , Yonatan H. Grad 1 , † , ‡ , Marc Lipsitch 2 , † , ‡

1 Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, MA, EE. UU.

2 Departamento de Epidemiología, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, MA, EE. UU.

‡ Autor correspondiente. Correo electrónico: mlipsitc@hsph.harvard.edu (ML); ygrad@hsph.harvard.edu (YHG)

* Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo y son coautores principales.

Science  14 de abril de 2020:

Abstract

Es urgente entender el futuro de la transmisión del síndrome respiratorio agudo severo - coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Utilizamos estimaciones de estacionalidad, inmunidad e inmunidad cruzada para los betacoronavirus OC43 y HKU1 a partir de datos de series temporales de los EE.UU. para formar un modelo de transmisión de SARS-CoV-2. Proyectamos que los brotes recurrentes de SARS-CoV-2 durante el invierno probablemente ocurrirán después de la actual onda pandémica inicial más grave. En ausencia de otras intervenciones, una métrica clave para el éxito del distanciamiento social es si se exceden las capacidades de atención médica crítica. Para evitar esto, el distanciamiento social prolongado o intermitente puede ser necesario en 2022. Las intervenciones adicionales, incluida la capacidad de atención médica crítica ampliada y una terapia efectiva, mejorarían el éxito del distanciamiento intermitente y acelerarían la adquisición de la inmunidad colectiva. Se necesitan con urgencia estudios serológicos longitudinales para determinar el alcance y la duración de la inmunidad al SARS-CoV-2. Incluso en el caso de una eliminación aparente, la vigilancia del SARS-CoV-2 debe mantenerse ya que un resurgimiento del contagio podría ser posible hasta el 2024.

La actual pandemia de síndrome respiratorio agudo-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causado casi 500,000 casos detectados de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y se cobró más de 20,000 vidas en todo el mundo a partir del 26 de marzo de 2020 ( 1 ). La experiencia de China, Italia y los Estados Unidos demuestra que COVID-19 puede abrumar incluso las capacidades de atención médica de naciones con buenos recursos ( 2 - 4). Sin tratamientos farmacéuticos disponibles, las intervenciones se han centrado en el rastreo de contactos, la cuarentena y el distanciamiento social. La intensidad requerida, la duración y la urgencia de estas respuestas dependerán tanto de cómo se desarrolle la onda pandémica inicial como de la dinámica de transmisión posterior del SARS-CoV-2. Durante la ola pandémica inicial, muchos países han adoptado medidas de distanciamiento social y algunos, como China, las están levantando gradualmente después de lograr un control adecuado de la transmisión. Sin embargo, para mitigar la posibilidad de resurgimiento de la infección, pueden requerirse períodos prolongados o intermitentes de distanciamiento social. Después de la ola pandémica inicial, el SARS-CoV-2 podría seguir a su pariente genético más cercano, el SARS-CoV-1, y ser erradicado por medidas intensivas de salud pública después de causar una epidemia breve pero intensa (5 ), pero cada vez más, las autoridades de salud pública consideran que este escenario es poco probable ( 6 ). Alternativamente, la transmisión del SARS-CoV-2 podría parecerse a la de la gripe pandémica al circular estacionalmente después de causar una ola global de infección inicial ( 7 ). Tal escenario podría reflejar la aparición previa de coronavirus humanos conocidos de origen zoonótico, por ejemplo, el coronavirus humano (HCoV) OC43 ( 8 ). Distinguir entre estos escenarios es clave para formular una respuesta de salud pública efectiva y sostenida al SARS-CoV-2.

La dinámica de transmisión pandémica y postpandémica del SARS-CoV-2 dependerá de factores que incluyen el grado de variación estacional en la transmisión, la duración de la inmunidad y el grado de inmunidad cruzada entre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus, así como la intensidad y el momento de las medidas de control. El SARS-CoV-2 pertenece al género betacoronavirus, que incluye el coronavirus SARS-CoV-1, el coronavirus MERS y otros dos coronavirus humanos, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1. Los coronavirus SARS-CoV-1 y MERS causan enfermedades graves con tasas de letalidad aproximadas de 9 y 36% respectivamente, pero la transmisión de ambos se ha mantenido limitada ( 9). Las infecciones por HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 pueden ser asintomáticas o estar asociadas con enfermedades leves a moderadas del tracto respiratorio superior. Estos HCoV se consideran la segunda causa más común del resfriado común ( 9 ). HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 causan brotes anuales de enfermedades respiratorias durante el invierno en regiones templadas ( 10 , 11 ), lo que sugiere que el clima de invierno y los comportamientos del huésped pueden facilitar la transmisión, como es el caso de la gripe ( 12 - 14 ). La inmunidad a HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 parece disminuir considerablemente dentro de un año ( 15 ), mientras que la infección por SARS-CoV-1 puede inducir una inmunidad más duradera ( 16 ). Los betacoronavirus pueden inducir respuestas inmunes entre sí: la infección por SARS-CoV-1 puede generar anticuerpos neutralizantes contra HCoV-OC43 ( 16 ) y la infección por HCoV-OC43 puede generar anticuerpos de reacción cruzada contra SARS-CoV-1 ( 17 ). Si bien las investigaciones sobre el espectro de enfermedades causadas por el SARS-CoV-2 están en curso, la evidencia reciente indica que la mayoría de los casos experimentan una enfermedad leve a moderada con una ocurrencia más limitada de infección grave de las vías respiratorias inferiores ( 18 ). Se estima que las tasas actuales de letalidad de casos de COVID-19 oscilan entre 0.6% y 3.5% ( 19 , 20), lo que sugiere una gravedad menor que el SARS-CoV-1 y el MERS, pero una gravedad mayor que HCoV-OC43 y HCoV-HKU1. La alta infecciosidad cerca del comienzo de los síntomas, a menudo leves, hace que el SARS-CoV-2 sea mucho más difícil de controlar con intervenciones basadas en casos confirmados como pruebas intensivas, aislamiento y rastreo, en comparación con los coronavirus SARS-CoV-1 y MERS ( 21 ).

Las pruebas intensivas y las intervenciones basadas en casos confirmados hasta ahora han formado la pieza central de los esfuerzos de control en algunos lugares, como Singapur y Hong Kong ( 22 ). Muchos otros países están adoptando medidas denominadas "distanciamiento social" o "distanciamiento físico", cerrando escuelas y lugares de trabajo y limitando el tamaño de las reuniones. El objetivo de estas estrategias es reducir la intensidad máxima de la epidemia ("aplanar la curva") ( 22 ), reducir el riesgo de abrumar los sistemas de salud y ganar tiempo para desarrollar tratamientos y vacunas. Para que el distanciamiento social haya podido revertir la epidemia en China, el número de reproducción efectiva debe haber disminuido en al menos un 50-60%, suponiendo una línea de base R 0 de entre 2 y 2.5 ( 22). Mediante medidas de control intensivo, Shenzhen pudo reducir el número de reproducción efectiva en un 85% (estimado) ( 23 ). Sin embargo, no está claro como de bien estos descensos en R 0 pueden generalizarse a otros entornos: los datos recientes de Seattle sugieren que el número de reproducción básica solo ha disminuido a aproximadamente 1.4, o en aproximadamente 30-45% suponiendo un R 0 de referencia entre 2 y 2,5 ( 24 ). Además, es posible que las medidas de distanciamiento social deban durar meses para controlar efectivamente la transmisión y mitigar la posibilidad de resurgimiento ( 25 ).

Una medida clave para el éxito de las intervenciones de distanciamiento social es si se exceden las capacidades de atención médica crítica. Los estudios de modelado ( 26 ) y la experiencia del brote de Wuhan ( 2 ) indican que las capacidades de atención médica crítica, incluso en países de altos ingresos, pueden superarse ampliamente si las medidas de distanciamiento no se implementan de manera rápida o lo suficientemente contundente. Para aliviar estos problemas, los enfoques para aumentar la capacidad de atención crítica han incluido la construcción rápida o la reutilización de instalaciones hospitalarias y la consideración de una mayor fabricación y distribución de ventiladores ( 27 - 30 ). Los tratamientos que reducen la proporción de infecciones que conducen a enfermedades graves podrían tener un efecto similar al reducir la carga sobre los sistemas de salud.

Este estudio identifica y utiliza factores virales, ambientales e inmunológicos que en combinación determinarán la dinámica del SARS-CoV-2. Integramos nuestros hallazgos en un modelo matemático para proyectar escenarios potenciales para la transmisión del SARS-CoV-2 a través de los períodos de pandemia y pospandémica e identificamos los datos clave que aún se necesitan para determinar qué escenarios es probable que se desarrollen. Luego, utilizando el modelo, evaluamos la duración e intensidad de las medidas de distanciamiento social que podrían ser necesarias para mantener el control del SARS-CoV-2 en los próximos meses bajo las capacidades de cuidados críticos médicos existentes.

Dinámica de transmisión de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1

Utilizamos datos de los Estados Unidos para modelar la transmisión de betacoronavirus en regiones templadas y para proyectar la posible dinámica de la infección por SARS-CoV-2 hasta el año 2025. Primero evaluamos el papel de la variación estacional, la duración de la inmunidad y la inmunidad cruzada en el transmisibilidad de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 en los EE.UU. Utilizamos el porcentaje semanal de pruebas de laboratorio positivas para HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 ( 31 ) multiplicado por la proporción ponderada semanal de visitas al médico debido a una enfermedad similar a la influenza (gripe) (ILI) ( 32 , 33), para aproximar la incidencia histórica de betacoronavirus en los EE.UU. dentro de una escala constante. Este indicador es proporcional a la incidencia bajo un conjunto de supuestos descritos en los materiales y métodos complementarios. Para cuantificar la variación en la fuerza de transmisión a lo largo del tiempo, estimamos el número de reproducción efectiva semanal, definido como el número promedio de infecciones secundarias causadas por un solo individuo infectado ( 34 , 35). Los números de reproducción efectivos para cada uno de los betacoronavirus mostraron un patrón estacional, con picos anuales en el número de reproducción efectiva ligeramente anterior a los de las curvas de incidencia (fig. S1). Limitamos nuestro análisis de estimaciones "estacionales" basadas en muestras adecuadas, definidas como la de la semana 40 a la semana 20 del año siguiente; aproximadamente de octubre a mayo. Tanto para el HCoV-OC43 como para el HCoV-HKU1, el número de reproducción efectiva generalmente alcanzó su punto máximo entre octubre y noviembre y su decaimiento entre febrero y mayo. Durante las cinco temporadas incluidas en nuestros datos (2014-2019), el número medio de reproducción efectiva máxima fue 1.85 (rango: 1.61-2.21) para HCoV-HKU1 y 1.56 (rango: 1.54-1.80) para HCoV-OC43 después de eliminar los valores atípicos (cinco para HCoV-HKU1, cero para HCoV-OC43).

Para cuantificar la contribución relativa de la inmunidad frente al forzamiento estacional en la dinámica de transmisión de los betacoronavirus, adaptamos un modelo de regresión ( 36 ) que expresaba el número de reproducción efectivo para cada cepa (HKU1 y OC43) como el producto de una constante de transmisibilidad de referencia (relacionada al número de reproducción básico R0 y la proporción de la población susceptible al comienzo de cada temporada), el decaimiento de la población susceptible debido a la infección con la misma cepa, el decaimiento debido a la infección con la otra cepa y añadimos una horquilla para capturar una variación (forzamiento estacional). Estas covariables pudieron explicar la mayor parte de la variabilidad observada en los números de reproducción efectivos (R2 ajustado : 74,3%). Los efectos multiplicativos estimados de cada una de estas covariables en el número de reproducción semanal se representan en la figura 1. Como se esperaba, la reducción de la población susceptible para cada cepa se correlacionó negativamente con la transmisibilidad de esa cepa. La reducción de personas susceptibles para cada cepa también se correlacionó negativamente con el número de reproducción de la otra cepa de betacoronavirus, lo que proporciona evidencia de inmunidad cruzada. Por unidad de incidencia, el efecto de la inmunización cruzada siempre fue menor que el efecto de la inmunidad a la propia cepa (tabla S1), pero el impacto general de la inmunidad cruzada en el número de reproducción podría ser sustancial si una de las cepas de inmunización cruzada tuvo un gran brote (p. ej., HCoV-OC43 en 2014-15 y 2016-17). La proporción de inmunización cruzada frente a los efectos de autoinmunización fue mayor para HCoV-HKU1 que para HCoV-OC43, lo que sugiere que HCoV-OC43 confiere una inmunidad cruzada más fuerte. La estacionalidad parece impulsar el aumento de la transmisibilidad al comienzo de la temporada (finales de octubre hasta principios de diciembre), mientras que el decaimiento de los susceptibles desempeña un papel relativamente mayor en la disminución de la transmisibilidad hacia el final de la temporada. Los coeficientes del factor de estacionalidad fue bastante consistente en todas las estaciones para cada variedad y carecieron de una clara correlación con la incidencia en temporadas anteriores, lo cual es consistente con resultados experimentales que demuestran una disminución sustancial de la inmunidad frente a estos virus al cabo de un año (15 ).

Fig. 1 Efectos de la reducción de la población susceptible y la estacionalidad sobre el número efectivo de reproducción por cepa y temporada.

Efectos multiplicativos estimados de la incidencia de HCoV-HKU1 (rojo), incidencia de HCoV-OC43 (azul) y factor estacional (oro) sobre los números de reproducción efectiva semanal de HCoV-HKU1 (paneles superiores) y HCoV-OC43 (abajo), con intervalos de confianza del 95%. El punto negro (con un intervalo de confianza del 95%) trazado al comienzo de cada temporada es el coeficiente estimado para esa cepa y temporada en comparación con la temporada 2014-15 HCoV-HKU1. La horquilla del factor estacional se establece en 1 en la primera semana de la temporada (sin impedimentos). En el eje x, la primera "semana en la temporada" corresponde a la semana epidemiológica 40.

Integramos estos hallazgos en un modelo compartimental de dos cepas usando las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) del modelo epidemilógico: susceptible-expuesto-infeccioso-recuperado-susceptible (SEIRS) para describir la dinámica de transmisión de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 (fig. S4). El modelo proporcionó un buen ajuste tanto para los indicadores de incidencia semanal del HCoV-OC43 y el HCoV-HKU1 como para los números estimados de reproducción efectiva semanal ( Fig. 2 ). Según los parámetros del modelo de mejor ajuste, el R0 para HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 varía entre 1.7 en el verano y 2.2 en el invierno, y los picos en la segunda semana de enero en acuerdo con la horquilla estacional estimada a partir de los datos. Además, de acuerdo a los resultados de este modelo de regresión SEIRS, se estima que la duración de la inmunidad para ambas cepas es de aproximadamente 45 semanas, y que cada cepa induce inmunidad cruzada contra la otra cepa. Finalmente se ve que la inmunidad cruzada que HCoV-OC43 induce contra HCoV-HKU1 es más fuerte que la contraria.

Fig. 2 Modelo de transmisión para el HCoV-OC43 y HCoV-HKU1.

( A ) Comparación del porcentaje de pruebas de laboratorio positivas por semana multiplicadas por el porcentaje de enfermedades similares a la influenza (ILI) para los betacoronavirus humanos HCoV-OC43 (azul) y HCoV-HKU1 (rojo) en los Estados Unidos entre el 5 de julio de 2014 y el 29 de junio de 2019 (líneas continuas), con la salida simulada del modelo de transmisión SEIRS de mejor ajuste (líneas discontinuas). ( B y C ) Números de reproducción efectivos semanales ( Re ) estimados usando el método de Wallinga-Teunis (puntos) frente al Re resultado de usar el mejor modelo de transmisión SEIRS (línea) para HCoVs OC43 y HKU1. La opacidad de cada punto está determinada por el porcentaje relativo de ILI multiplicado por el porcentaje de pruebas de laboratorio positivas en esa semana en relación con el porcentaje máximo de ILI, multiplicado por el porcentaje de pruebas de laboratorio positivas para esa cepa durante el período de estudio, lo que refleja la incertidumbre en la estimación de Re. Las estimaciones son más certeras (puntos más oscuros) en las semanas con mayor incidencia.

Simulando la transmisión de SARS-CoV-2

A continuación, incorporamos un tercer betacoronavirus en este modelo de transmisión dinámica para representar al SARS-CoV-2. Asumimos un periodo de latencia de 4,6 días ( 26 , 37 - 39 ) y un período infeccioso de 5 días utilizando los valores de mejor ajuste para otros betacoronavirus (tabla S8). Permitimos en este estudio que las inmunidades cruzadas, la duración de la inmunidad, el máximo R0 y el grado de variación estacional en R0 varíen. Asumimos un tiempo de establecimiento de transmisión sostenida dedsde el 11 de marzo de 2020, cuando la Organización Mundial de la Salud declaró el brote de SARS-CoV-2 como una pandemia ( 40). Para un conjunto representativo de valores de todos estos parámetros, medimos las posibles infecciones anuales por SARS-CoV-2 (tablas S2 a S4 y fig. S7) así como la prevalencia anual máxima de SARS-CoV-2 (tablas S5 a S7 y fig. S7) hasta el año 2025. Finalmente resumimos esta dinámica post-pandémica del SARS-CoV-2 en las categorías de brotes anuales, brotes bienales, brotes esporádicos o eliminación total (tablas S2 a S7). Comentar que, en general, duraciones más cortas de la inmunidad y grados más pequeños de inmunidad cruzada hacia los otros betacoronavirus se asociaron con una mayor incidencia total de la infección debida al SARS-CoV-2, mientras que los repuntes en otoño y fluctuaciones estacionales pequeñas se asociaron con picos de pandemia más grandes. Las simulaciones del modelo demostraron los siguientes puntos clave:

El SARS-CoV-2 puede proliferar en cualquier época del año.

En todos los escenarios modelados, el SARS-CoV-2 fue capaz de producir un brote sustancial independientemente del tiempo de establecimiento. Los establecimientos de invierno / primavera favorecieron los brotes con picos más bajos, mientras que los establecimientos de otoño / invierno condujeron a brotes más agudos (tablas S2 a S4 y fig. S7). Los indicadores de incidencia acumulada a cinco años fueron comparables para todos casos (tablas S2 a S4).

Si la inmunidad al SARS-CoV-2 no es permanente, es probable que entre en circulación regular

Al igual que la influenza pandémica, muchos escenarios conducen a que el SARS-CoV-2 entre en circulación a largo plazo junto con otros betacoronavirus humanos ( Fig. 3, A y B ), posiblemente en patrones anuales, bienales o esporádicos durante los próximos cinco años (tablas S2 a S4). La inmunidad a corto plazo (del orden de 40 semanas, similar a HCoV-OC43 y HCoV-HKU1) favorece el establecimiento de brotes anuales de SARS-CoV-2, mientras que la inmunidad a largo plazo (dos años) favorece los brotes bienales.

Fig. 3 Distintos escenariosde prevalencia para el SARS-CoV-2 en regiones templadas durante los próximos cinco años.

Estas gráficas representan la prevalencia del SARS-CoV-2 (negro, casos por 1,000 personas), HCoV-OC43 (azul,% positivo multiplicado por% ILI) y HCoV-HKU1 (rojo,% positivo multiplicado por% ILI) para un conjunto representativo de posibles escenarios de pandemia y post pandemia. Los escenarios se obtuvieron variando la inmunidad cruzada entre SARS-CoV-2 y HCoVs OC43 / HKU1 (χ 3X ) y viceversa (χ X3 ), variando la duración de la inmunidad de SARS-CoV-2 (1 / σ 3), y la variación estacional en R0 ( f ), y suponiendo un tiempo de establecimiento epidémico del 11 de marzo de 2020 (representado como una barra gris vertical). Los valores de los parámetros utilizados para generar cada gráfico se enumeran a continuación; todos los demás parámetros se mantuvieron en los valores enumerados en la tabla S8. ( A) Una corta duración (1 / σ 3 = 40 semanas) de inmunidad contra el SARS-CoV-2 podría producir brotes anuales de SARS-CoV-2. ( B ) La inmunidad a largo plazo del SARS-CoV-2 (1 / σ 3 = 104 semanas) podría producir brotes bienales, posiblemente con brotes más pequeños en los años intermedios. ( C ) Una mayor variación estacional en la transmisión ( f = 0.4) reduciría el tamaño máximo de la onda de infección, pero podría conducir a brotes de invierno más severos a partir de entonces [compárese con (B)]. ( D ) Si la inmunidad es de largo plazo (1 / σ 3 = infinito) se podría conducir a la eliminación del virus. ( E) Sin embargo, un resurgimiento del SARS-CoV-2 podría ocurrir tan tarde como en 2024 después de un período de eliminación aparente si la duración de la inmunidad es intermedia (1 / σ 3 = 104 semanas) y si los HCoVs OC43 / HKU1 imparten inmunidad cruzada intermedia contra SARS-CoV-2 (χ 3X = 0.3).

(A) χ 3X = 0.3, χ X3 = 0, 1 / σ 3 = 40 semanas, f = 0.2. (B) χ 3X = 0.7, χ X3 = 0, 1 / σ 3 = 104 semanas, f = 0.2. (C) χ 3X = 0.7, χ X3 = 0, 1 / σ 3= 104 semanas, f = 0.4. (D) χ 3X = 0.7, χ X3 = 0, 1 / σ 3 = infinito, f = 0.2. (E) χ 3X = 0.3, χ X3 = 0.3, 1 / σ 3 = 104 semanas, f = 0.4.

La alta variación estacional en la transmisión conduce a una menor incidencia máxima durante la onda pandémica inicial, pero a brotes recurrentes más grandes en invierno

La cantidad de variación estacional en la transmisión del SARS-CoV-2 podría diferir entre ubicaciones geográficas, como en el caso de la influenza ( 12 ). La R0 para la influenza en Nueva York disminuye en el verano en aproximadamente un 40%, mientras que en Florida la disminución está más cerca del 20%, lo que se alinea con la disminución estimada en R0 para HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 (tabla S8). Una disminución del 40% en el verano en R0 reduciría la incidencia máxima no mitigada de la onda pandémica inicial de SARS-CoV-2. Sin embargo, un factor estacional más fuerte conduce a una mayor acumulación de individuos susceptibles durante los períodos de baja transmisión en el verano, lo que lleva a brotes recurrentes con picos más altos en el período posterior a la pandemia ( Fig. 3C ).

Si la inmunidad al SARS-CoV-2 es permanente, el virus podría desaparecer tras cinco años o más después de causar el actual brote

La inmunidad a largo plazo conduce consistentemente a la eliminación efectiva del SARS-CoV-2 y a una menor incidencia general de infección. Si el SARS-CoV-2 induce inmunidad cruzada contra HCoV-OC43 y HCoV-HKU1, la incidencia de todos los betacoronavirus podría disminuir e incluso desaparecer virtualmente ( Fig. 3D ). La eliminación virtual de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 sería posible si SARS-CoV-2 indujera un 70% de inmunidad cruzada contra ellos, que es el mismo nivel estimado de inmunidad cruzada que HCoV-OC43 induce contra HCoV-HKU1.

Unos bajos niveles de inmunidad cruzada de los otros betacoronavirus contra el SARS-CoV-2 podrían hacer que el SARS-CoV-2 parezca extinguirse, solo para resurgir después de unos años.

Incluso si la inmunidad contra el SARS-CoV-2 solo durase dos años, la inmunidad cruzada leve (30%) de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 podrían eliminar efectivamente la transmisión del SARS-CoV-2 hasta tres años antes de un resurgimiento en 2024, siempre que el SARS-CoV-2 no se extinga por completo ( Fig. 3E ).

Para ilustrar estos escenarios ( Fig. 3 ), utilizamos un valor máximo en invierno de R0 = 2.2, a partir del valor R0 estimado para HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 (tabla S8). Esta es una estimación baja pero plausible del número de reproducción básico para el SARS-CoV-2 ( 41 ). El aumento en invierno de R0 a 2.6 conduce a brotes más intensos, pero el rango cualitativo de escenarios sigue siendo similar (fig. S8).

Evaluación de escenarios de intervención durante la ola pandémica inicial

Independientemente de la dinámica de transmisión pospandémica del SARS-CoV-2, se requieren medidas urgentes para abordar la epidemia en curso. Los tratamientos farmacéuticos y las vacunas pueden requerir meses o años para desarrollarse y probarse, dejando las intervenciones no farmacéuticas (NPI) como el único medio inmediato para frenar la transmisión del SARS-CoV-2. Se han adoptado medidas de distanciamiento social en muchos países con transmisión generalizada de SARS-CoV-2. La duración e intensidad necesarias de estas medidas aún no se han caracterizado. Para abordar esto, adaptamos el modelo de transmisión SEIRS (fig. S9) para capturar infecciones moderadas / leves / asintomáticas (95.6% de las infecciones), infecciones que conducen a la hospitalización pero no a una atención médica crítica (3.08% de las infecciones) e infecciones que requieren cuidados intensivos (1.32% de las infecciones) ( 26) Asumimos el peor de los casos de inmunidad cruzada de HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 contra el SARS-CoV-2, lo que hace que el modelo de SARS-CoV-2 no se vea afectado por la dinámica de transmisión de estos virus. A partir de los ajustes del modelo de transmisión, asumimos un período latente de 4,6 días y un período infeccioso de 5 días, de acuerdo con las estimaciones de otros estudios ( 26 ). La duración media de la estancia hospitalaria no crítica fue de 8 días, y de 6 días para aquellos que sí requirieron de atención médica intensiva, y la duración media de dicha atención crítica fue de 10 días ( 26 ). Variamos el pico (invierno) de R0 entre 2.2 y 2.6, y permitimos que en verano R0 variase entre el 60% ( es decir; estacionalidad relativamente fuerte) y el 100% del R0 invernal (es decir, sin estacionalidad) guiados por el factor estacional inferido para el HCoV-OC43 y el HCoV-HKU1 (tabla S8).

Utilizamos la capacidad de atención médica intensiva (UCI) de los Estados Unidos, 0.89 camas por cada 10,000 adultos, como punto de referencia para la demanda de atención crítica ( 2 ). Simulamos trayectorias epidémicas basadas en un tiempo de inicio epidémico en el 11 de marzo de 2020. Simulamos el distanciamiento social reduciendo R0 en una proporción fija, que oscila entre el 0 y el 60%. Evaluamos intervenciones de "distanciamiento social" únicas, para las cuales el R0 se redujo hasta en un 60% por un período fijo de tiempo (hasta 20 semanas), o de manera indefinida desde dos semanas después del establecimiento de la epidemia. También evaluamos medidas intermitentes de distanciamiento social, para las cuales el distanciamiento social se activa cuando la prevalencia de infección aumenta por encima de un cierto umbral y se desactiva cuando cae por debajo de un segundo umbral de cota inferior, con el objetivo de no saturar la capacidad de cuidados intensivos: i.e.; pacientes por debajo de 0.89 por 10,000 adultos. Un umbral para 'activar' de 35 casos por cada 10.000 personas logró este objetivo tanto en los casos estacionales como no estacionales con el invierno R0 = 2.2. Elegimos 5 casos por cada 10,000 adultos como el umbral para 'desactivar'. Estos umbrales fueron elegidos para ilustrar cualitativamente el escenario de intervención intermitente; en la práctica, los umbrales deberán ajustarse a la dinámica epidémica local y las capacidades hospitalarias. Realizamos un análisis de sensibilidad alrededor de estos valores umbrales (figs. S10 y S11) para evaluar cómo afectaron la duración y la frecuencia de las intervenciones. También implementamos un modelo con compartimentos adicionales para el período latente, el período infeccioso y cada período de hospitalización, de modo que los tiempos de espera en estos estados se distribuyeran siguiendo una distribución gamma en lugar de distribuirse exponencialmente (ver los materiales y métodos complementarios y las figuras S16 y S17) . Finalmente evaluamos el impacto de duplicar la capacidad de atención crítica (y los umbrales de activación / desactivación asociados) en la frecuencia y duración general de las medidas de distanciamiento social.

Evaluamos el impacto de realizar un único periodo de distanciamiento social, variando la efectividad y duración en el pico y el momento de la epidemia, con y sin factor estacional importante. Cuando la transmisión no estaba sujeta al factor estacional, las medidas de distanciamiento social únicas redujeron el tamaño máximo de la epidemia ( Fig. 4 y Fig. S12); pero en todos los escenarios hubo un resurgimiento de la infección cuando se levantaron las medidas de distanciamiento social. Además, el distanciamiento social temporal más largo y más estricto no siempre se correlacionó con mayores reducciones en el tamaño máximo de la epidemia cuando vuelve a resurgir. En el caso de un período de 20 semanas de distanciamiento social con una reducción del 60% en R0, por ejemplo ( Fig. 4D), el tamaño máximo del pico de la epidemia al resurgir fue casi el mismo que el tamaño máximo de la epidemia no controlada: en otras palabras, el distanciamiento social fue tan efectivo que prácticamente no se construyó inmunidad poblacional. Las mayores reducciones en el tamaño máximo del pico provienen de casos donde la intensidad y la duración del distanciamiento social se dividen aproximadamente por igual entre los picos ( 42 ).

Fig. 4 Escenarios de distanciamiento social únicos en ausencia de estacionalidad.

( A a E ) Prevalencia simulada de infecciones por COVID-19 (sólido) y casos críticos de COVID-19 (discontinuo) después del establecimiento el 11 de marzo de 2020 de un único período de distanciamiento social (región azul sombreada) instaladas dos semanas después. Variamos la duración de distanciamiento social (único) duradero en (A) cuatro semanas, (B) ocho semanas, (C) doce semanas, (D) veinte semanas y (E) indefinidamente. No hay forzamiento estacional; R 0 se mantuvo constante en 2.2 (ver fig. S12 para R 0 = 2.6). La efectividad del distanciamiento social varió de ninguna a una reducción del 60% en R 0 . Los tamaños de infección acumulados se representan junto a cada gráfico de prevalencia ( F a J) con el umbral de inmunidad del rebaño (barra negra horizontal). De los escenarios de distanciamiento temporal, el distanciamiento social a largo plazo (20 semanas), moderadamente efectivo (20% -40%) produce el pico global más pequeño y el tamaño total del brote.

Para simulaciones con forzamiento estacional, el pico resurgimiento posterior a la intervención podría exceder el tamaño de la epidemia sin restricciones ( Fig. 5 y Fig. S13), tanto en términos de prevalencia pico como en términos de número total de infectados. El fuerte distanciamiento social mantuvo una alta proporción de individuos susceptibles en la población, lo que condujo a una epidemia intensa cuando R 0 aumenta a fines del otoño y el invierno. Ninguna de las intervenciones únicas fue efectiva para mantener la prevalencia de casos críticos por debajo de la capacidad de cuidados críticos.

Fig. 5 Escenarios de distanciamiento social únicos con factor estacional importante.

( A a E ) Prevalencia simulada suponiendo un fuerte forzamiento estacional (invierno R0 = 2.2, verano R0 = 1.3, o disminución del 40%), de infecciones por COVID-19 (sólido) y casos críticos de COVID-19 (discontinuo) después del establecimiento el 11 de marzo de 2020 de un período único de distanciamiento social (región azul sombreada) instaladas dos semanas más tarde, variando la duración del distanciamiento social en (A) cuatro semanas, (B) ocho semanas, (C) doce semanas, (D) veinte semanas , y (E) indefinidamente (ver la figura S13 para un escenario con invierno R0 = 2.6). La efectividad del distanciamiento social la variamos de 0 (ninguna intervención) a una reducción del 60% en R0. Los tamaños de infección acumulados se representan junto a cada parcela de prevalencia ( F a J ) con el umbral de inmunidad poblacional (barra negra horizontal). La prevención de una infección generalizada durante el verano puede aplanar y prolongar la epidemia, pero también puede conducir a una alta densidad de individuos susceptibles que podrían infectarse en una intensa ola de otoño.

El distanciamiento social intermitente podría evitar que se exceda la capacidad de cuidados críticos ( Fig. 6 y Fig. S14). Debido a la historia natural de la infección, hay un retraso de aproximadamente 3 semanas entre el inicio del distanciamiento social y la demanda máxima de cuidados intensivos. Cuando la transmisión se ve forzada estacionalmente, el distanciamiento social en verano puede ser menos frecuente que cuando R0 permanece constante en su valor máximo de invierno durante todo el año. El período de tiempo entre las medidas de distanciamiento aumenta a medida que continúa la epidemia, ya que la acumulación de inmunidad en la población ralentiza el resurgimiento de la infección. Sin embargo, bajo las capacidades actuales de cuidados intensivos, la duración total de la epidemia de SARS-CoV-2 podría durar hasta 2022, lo que requeriría que se establecieran medidas de distanciamiento social entre el 25% (si hay estacionalidad y con un invierno donde R0 = 2; fig. S11A) y el 75% (sin estacionalidad y con un invierno donde R0 = 2.6; fig. S9C) de este intervalo de tiempo (desde ahora hasta el 2022). Cuando los períodos latentes, infecciosos y de hospitalización están distribuidos por una distribución gamma, la incidencia aumenta más rápidamente, lo que requiere un umbral más bajo para implementar medidas de distanciamiento (25 casos por cada 10,000 individuos para R0 = 2.2 en nuestro modelo) e intervenciones más frecuentes (fig. S16).

Fig. 6 Escenarios de distanciamiento social intermitentes con capacidad actual y ampliada de cuidados intensivos.

Prevalencia de SARS-Cov-2 (curvas negras) y casos críticos (curvas rojas) bajo distanciamiento social intermitente (regiones azules sombreadas) sin factor estacional ( A y C ) y con factor estacional ( B y D ). Suponemos que el distanciamiento produce una reducción del 60% en R0. La capacidad máxima del cuidado intensivo está representada por las barras negras horizontales sólidas, y los umbrales de encendido / apagado para el distanciamiento social están representados por las líneas horizontales discontinuas. (A) y (B) son los escenarios con la capacidad actual de cuidados intensivos de EE.UU. Y (C) y (D) son los escenarios con el doble de la capacidad actual de cuidados intensivos. Seleccionamos para el invierno un máximo R0 de 2.2 y para los escenarios estacionales en verano el R0 es de 1.3 (disminución del 40%). La prevalencia está en negro y los casos de cuidados críticos están en rojo. A la derecha de cada parcela principal ( E a H ), la proporción inmune a lo largo del tiempo se representa en verde en relación al umbral de inmunidad poblacional (barra negra horizontal).

El aumento de la capacidad de cuidados intensivos permitió que la inmunidad de la población se acumulara más rápidamente, reduciendo la duración total de la epidemia y la duración total de las medidas de distanciamiento social ( Fig. 6, C y D ). Si bien la frecuencia y la duración de las medidas de distanciamiento social fueron similares entre los escenarios con capacidad de atención crítica actual y ampliada, la epidemia finaliza en julio de 2022 y las medidas de distanciamiento social podrían relajarse por completo a principios o mediados de 2021 dependiendo nuevamente del grado de factor estacional de transmisión ( Fig. 6, C y D ). La introducción de un tratamiento hipotético que reduzca a la mitad la proporción de infecciones que requieren hospitalización tiene un efecto similar al de duplicar la capacidad de atención crítica (fig. S15).

Discusión

Aquí examinamos una variedad de posibles escenarios de transmisión de SARS-CoV-2 hasta 2025 y evaluamos intervenciones no farmacéuticas que podrían mitigar la intensidad del brote actual. Si la inmunidad (anticuerpos) al SARS-CoV-2 disminuye en el tiempo de la misma manera que lo hace en otros coronavirus relacionados, es probable que ocurran brotes recurrentes durante el invierno en los próximos años. La incidencia total de SARS-CoV-2 hasta 2025 dependerá de manera crucial de esta duración en la inmunidad y, en menor grado, en la cantidad de inmunidad cruzada que exista entre HCoVs OC43 / HKU1 y el SARS-CoV-2. La intensidad de la onda pandémica actual dependerá fundamentalmente del número de reproducción básico R0 en el momento del establecimiento de la epidemia en cada país: si el establecimiento ocurre en otoño cuando el número de reproducción está aumentando, lo que podría ocurrir en países que mantengan un control de epidemias mediante rastreo de contactos y cuarentena durante el verano, o si el SARS-CoV-2 no está sujeto a la misma disminución de contagios en verano que demuestran HCoV-OC43 y HCoV-HKU1, entonces una alta prevalencia máxima de la infección es probable. Los esfuerzos de distanciamiento social únicos pueden empujar el pico epidémico del SARS-CoV-2 hasta el otoño, lo que puede exacerbar aún más la carga de los recursos de cuidados intensivos si resulta que aumenta su transmisibilidad durante el invierno. El distanciamiento social intermitente podría mantener la demanda de cuidados críticos dentro de los umbrales actuales, pero se requerirá una vigilancia generalizada para cronometrar las medidas de distanciamiento correctamente y evitar exceder la capacidad de cuidados intensivos. Nuevas terapias y/o vacunas,(43) podrían aliviar la necesidad de un distanciamiento social intermitente estricto para mantener el control de la epidemia. En ausencia de tales intervenciones, la vigilancia y el distanciamiento intermitente (o el distanciamiento sostenido si es necesario) podrían necesitar mantenerse hasta el 2022, lo que representaría una carga social y económica sustancial. Para acortar la epidemia de SARS-CoV-2 y garantizar una atención adecuada para los pacientes críticos, aumentar la capacidad de atención intensiva y desarrollar intervenciones adicionales son prioridades urgentes. Mientras tanto, se requieren pruebas serológicas masivas para comprender el alcance y la duración de la inmunidad natural (anticuerpos) al SARS-CoV-2, lo cual ayudará a determinar la dinámica pospandémica del virus. Se necesitará una vigilancia sostenida y generalizada tanto a corto plazo, para implementar eficazmente medidas de distanciamiento social intermitentes, como a largo plazo, para evaluar la posibilidad de resurgimientos de la infección por SARS-CoV-2, que podría ocurrir hasta el año 2025 incluso después de un período prolongado de aparente eliminación.

Nuestras observaciones son consistentes con otras predicciones de cómo podría desarrollarse la transmisión del SARS-CoV-2 y con evaluaciones de los esfuerzos de mitigación que podrían ser necesarios para frenar el brote actual. Un reciente estudio que utilizó datos de Suecia encontró que el establecimiento estacional de la transmisión del SARS-CoV-2 es probable en el período posterior a la pandemia actual ( 11 ). Estudios observacionales y de modelación ( 2 , 26 ) demostraron que la implementación temprana de un fuerte distanciamiento social es esencial para controlar la propagación del SARS-CoV-2 y que, en ausencia del desarrollo de nuevas terapias o medidas preventivas como la búsqueda intensiva de casos confirmados y su posterior puesta en cuarentena obligatoria ( 21), las medidas de distanciamiento intermitente pueden ser la única forma de evitar una abrumadora capacidad de cuidados críticos mientras se consolida la inmunidad de la población. La observación de que un distanciamiento social fuerte y temporal puede conducir a resurgimientos especialmente grandes concuerda con los datos de la pandemia de influenza de 1918 en los Estados Unidos ( 44 ), en la cual el tamaño del pico de infección del otoño de 1918 se asoció inversamente con el del invierno posterior una vez que las intervenciones se relajaron.

Nuestro estudio estuvo sujeto a ciertas limitaciones. Solo tuvimos disponibles cinco temporadas de datos de observación sobre los betacoronavirus, aunque los patrones de incidencia se parecen mucho a los de los 10 años anteriores comparados con los datos de un hospital en Suecia ( 11). Asumimos que los coeficientes utilizados fueron constantes en todas las estaciones, aunque el factor estacional probablemente difería de un año a otro en función de otros factores subyacentes. Para evitar que el modelo de transmisión se volviese excesivamente complejo, asumimos que no hubo diferencia en el factor estacional, la fuerza de infección por caso, el período latente o el período infeccioso entre los betacoronavirus. Sin embargo, nuestras estimaciones para estos valores se encuentran dentro de los rangos de estimaciones de la literatura vigente. Aunque la dinámica de la enfermedad puede variar según la edad, no teníamos datos suficientes para parametrizar un modelo estructurado por edad. Tampoco modelamos directamente ningún efecto de la apertura de escuelas, lo que podría conducir a un impulso adicional en la fuerza de transmisión a principios de otoño ( 45). El modelo de transmisión es determinista, por lo que no puede capturar la posibilidad de extinción del SARS-CoV-2. Tampoco incorpora estructura geográfica, por lo que no se puede evaluar la posibilidad de una transmisión espacialmente heterogénea. La construcción de modelos espacialmente explícitos serán más factible a medida que haya más datos disponibles sobre la incidencia de SARS-CoV-2. Esto ayudará a determinar si existen diferencias en el factor estacional entre ubicaciones geográficas, como en el caso de la influenza ( 12 ), y también ayudará a evaluar la posibilidad o no de la extinción epidémica al tener en cuenta las re-introducciones (casos importados). El momento y la intensidad de los brotes pospandémicos también pueden depender de estos casos importados, que pueden evaluarse utilizando modelos más complejos y globales.

Utilizamos el porcentaje de prueba positiva multiplicado por el porcentaje de ILI para aproximar la incidencia de coronavirus hasta una constante proporcion